İlaçların alındığı takdirde sindirim sisteminin iç yüzeyinden geçmesi gerekmektedir. Sindirim sisteminin hücrelerinde bulunan taşıyıcı proteinler, bu sürece yardımcı olur, ancak birçok ilaç için, sindirim sisteminin dışına çıkarken hangi taşıyıcıların kullanıldığı bilinmemektedir.
Belirli ilaçların hangi taşıyıcıları kullandığının belirlenmesi, aynı taşıyıcıya dayanan iki ilacın birbirini engelleyebileceği ve birlikte reçete edilmemesi gerektiği için hasta tedavisini iyileştirmeye yardımcı olabilir.
MIT, Brigham ve Women's Hospital ve Duke Üniversitesi'nden araştırmacılar, farklı ilaçlar tarafından kullanılan taşıyıcıları belirlemek için çok yönlü bir strateji geliştirdiler. Tavukların ince barsağındaki hücreleri kullanan doku modelleri ve makine öğrenme algoritmalarının kullanıldığı bu yaklaşım, yaygın olarak reçete edilen bir antibiyotiğin ve bir kan sulandırıcının birbirini engelleyebileceğini ortaya çıkardı.
Bu çalışmanın kıdemli yazarı olan MIT Mekanik Mühendisliği Yardımcı Doçenti ve Brigham ve Kadın Hastanesi gastroenteroloğu Giovanni Traverso, "Emilimi modellemedeki zorluklardan biri, ilaçların farklı taşıyıcılara maruz kalmasıdır. Bu çalışma, bu etkileşimleri nasıl modelleyebileceğimizin tamamıdır. İlaçları daha güvenli ve etkili hale getirebilir ve şimdiye kadar tahmin etmek zor olabilecek potansiyel toksisiteleri tahmin edebiliriz," diyor.
Yapılan araştırmada, sindirim sistemi içinde ilaçların taşınmasına yardımcı olan birkaç taşıyıcı belirlendi. Bu taşıyıcılar arasında odaklanılan üçü, BCRP, MRP2 ve PgP'dir.
Bu çalışma için, Traverso ve meslektaşları, 2020'de geliştirdikleri bir doku modelini, bir ilacın emilimini ölçmek için adapte ettiler. Laboratuvarda yetiştirilen domuz ince bağırsak dokusuna dayanan bu deneysel kurulum, dokuyu farklı ilaç formülasyonlarına sistemli olarak maruz bırakabilir ve emilimlerini ölçebilir.
Araştırmacılar, dokunun içindeki bireysel taşıyıcıların rolünü incelemek için, her bir taşıyıcının ifadesini azaltmak için siRNA adı verilen kısa RNA parçalarını kullandılar. Her bir doku kesiminde, farklı taşıyıcı kombinasyonlarını devre dışı bıraktılar, bu da her bir taşıyıcının birçok farklı ilaçla nasıl etkileşime girdiğini incelemelerini sağladı.
Traverso, "İlaçların dokudan geçebileceği birkaç yol var, ancak hangi yol olduğunu bilmiyorsunuz. Hangi yolu kapatabiliriz diye düşündük, bu yolu kapattığımızda, ilaç hala geçer mi? Yanıt evetse, o zaman bu yol kullanılmıyor," diyor.
Araştırmacılar, bu sistemde 23 yaygın olarak kullanılan ilacı test ettiler ve her bir ilacın hangi taşıyıcılar tarafından kullanıldığını belirlediler. Daha sonra, bu verilerle birlikte bir makine öğrenme modelini eğittiler. Model, ilaçların kimyasal yapıları arasındaki benzerliklere dayanarak, hangi ilaçların hangi taşıyıcılarla etkileşime gireceğine dair tahminler yapmayı öğrendi.
Bu modeli kullanarak, araştırmacılar, yeni bir seti oluşturulan 28 ilaç ve 1,595 deneysel ilacı incelediler. Bu tarama, neredeyse 2 milyon potansiyel ilaç etkileşimi tahminini ortaya çıkardı. Bu tahminlerden biri, bir antibiyotik olan doksisislinin, sıkça reçete edilen bir kan sulandırıcı olan varfarinle etkileşime girebileceğiydi.
Bu tahminleri test etmek için, araştırmacılar, doksisislin verilen hastaların yaklaşık 50'sinden gelen verilere baktılar. Bu veriler, hastalar doksisislin alırken varfarin kullandıklarında, hastaların kan dolaşımındaki varfarin seviyesinin arttığını ve daha sonra doksisislin almayı bıraktıktan sonra tekrar normale döndüğünü gösterdi.
Bu veri, doksisislinin emiliminin digoksin, leveterasetam ve takrolimüs tarafından etkilendiğini doğruladı. Bu ilaçlardan yalnızca biri olan takrolimüsün, doksisislinle etkileşime girmesi daha önce şüphelenilmişti.
Traverso, "Bunlar sıkça kullanılan ilaçlar ve biz, bu hızlandırılmış in siliko ve in vitro modelini kullanarak bu etkileşimi ilk kez tahmin edenleriz. Bu tür bir yaklaşım, bu ilaçları bir arada vermenin potansiyel güvenlik sonuçlarını anlamanızı sağlar," diyor.
Halihazırda kullanılan ilaçlar arasındaki potansiyel etkileşimlerin yanı sıra, bu yaklaşım aynı zamanda geliştirme aşamasında olan ilaçlara da uygulanabilir. Bu teknolojiyi kullanarak, ilaç geliştiricileri, yeni ilaç moleküllerinin formülasyonunu ayarlayarak diğer ilaçlarla etkileşimleri önleyebilir veya emilimlerini artırabilirler. 2018'de eski bir MIT araştırmacısı olan Thomas von Erlach, MIT Enstitü Profesörü Robert Langer ve Traverso tarafından kurulan bir biyoteknoloji şirketi olan Vivtex, şu anda bu tür ilaç ayarlama çalışmalarını yürütüyor.
Araştırma, kısmen ABD Ulusal Sağlık Enstitüleri, MIT Mekanik Mühendisliği Bölümü ve Brigham ve Kadın Hastanesi Gastroenteroloji Bölümü tarafından finanse edilmiştir.
Çalışmanın diğer yazarları arasında Langer, von Erlach, James Byrne, Ameya Kirtane, Kaitlyn Hess Jimenez, Zhuyi Wang, Natsuda Navamajiti, Cameron Young, Zachary Fralish, Zilu Zhang, Aaron Lopes, Vance Soares, Jacob Wainer ve Lei Miao bulunmaktadır.
Yorum Gönder